Arrivo in ritardissimo ma non posso non citarti Radici di Alex Haley. Racconta la storia (vera) di un uomo rapito come schiavo dal Gambia e portato negli Stati Uniti e di tutta la famiglia che da lui è derivata fino ad arrivare allo scrittore stesso. Lo schiavo era un suo avo e Haley ha ricostruito fedelmente tutta la storia a partire da racconti tramandati in famiglia e da alcune parole nella lingua della tribù del Gambia da cui veniva (che erano state mantenute, anche se storpiate, nella memoria dei famigliari). Tutta la storia è bellissima e commovente e rappresenta alla perfezione la questione annosa della schiavitù negli Stati Uniti. È poi incredibile il capitolo in cui l'autore spiega come ha fatto a ricostruire così bene tutte le vicende, compresa la parte in Gambia, ma non te lo anticipo! Forse già conosci questo libro (so che ne avevano anche fatto un film mi pare e in America è molto famoso) ma io, sono sincera, l'ho trovato per caso in una bancarella dell'usato!
Per il resto per me tra i grandi romanzi americani non può mancare Lonesome Dove per tutto quello che riguarda il Far West, La lettera scarlatta per il puritanesimo tipico (tuttora) di certi aspetti della cultura americana (in parte legato anche al tema caccia alle streghe) e La Valle dell'Eden, capolavoro che tratta temi molto più ampi, lo metto in realtà tra i miei libri preferiti di sempre
In sostanza, per riferirmi alla tua domanda originale, non credo ci possa essere un unico grande romanzo americano, ma tantissimi grandi romanzi che approfondiscono diverse tematiche, periodi storici e stati che sono, di fatto, culturalmente molto diversi l'uno dall'altro!